Ответной реакцией со стороны англичан и французов на создание новой империи испанцами стало возникновение пиратства по всему Карибскому бассейну. Для коренного населения Америки наступил один из самых драматичных периодов в его истории — началось разграбление земель и уничтожение аборигенов двух американских континентов европейскими завоевателями.
Личные интересы каждого конкистадора, пересекались с интересами испанского короля и немецких коммерсантов – Велсера и Фюггера, с интересами религиозных орденов — иезуитов, домиников, августинов, фрацисканцев, а также и интересом Папы Римского, который настаивал на введении контрреформ против протестантизма. Таким образом, американские сокровища по большой части оплачивали роскошь европейских королей, нужды Ватикана, финансировали зарождающийся капитализм, религиозные и династические войны в течение почти трех столетий.
Основу конкистадоров-завоевателей составляли наемники, жаждущие богатства, священники и собиратели дани. В их памяти еще были свежи воспоминания о войне с арабами и изгнании евреев католическими королями Испании (арабы и евреи имели накануне открытия Америки достаточное влияние в средневековой Испании).
Конкистадоры, как настоящие наследники крестоносцев, имели больше военных навыков и знаний о войне, чем опыта в торговле или обработке земли. В большинстве своем они были выходцами из испанских провинций — Кастильи, Эстремадуры и Андалусии и, по сути, были неграмотными католиками-фундаменталистами, авантюристами или даже преступниками. Многие первые поселенцы были обычными пастухами у себя на родине. В опасное путешествие они отправлялись без семей, жён и детей, рассчитывая быстро обогатиться и вернуться в Испанию. Но богатые золотом земли не сразу отпускали их. Жадность и жажда обогащения порождала необоснованную жестокость колонизаторов по отношению к аборигенам Америки. Церковь хоть и старалась защищать индейцев от физического насилия, но относилась совершенно беспощадно к их культуре.
В 1549 году в Санта-Фе-де-Богота было основано административное и судебное присутствие (аудиенция) испанских колониальных властей. Аудиенции были подчинены правители Санта-Марты, Попаяны, Антиокии, Картахены, Боготы, Иланос-Касанаре, Сан-Мартина. Президент аудиенции подчинялся вице-королевству Перу. Со стороны церкви было создано «Святое Офисио» в Картахене.